EULAR aggiorna e rivede le raccomandazioni sulla gestione dell’artrite reumatoide con DMARD

L’aggiornamento 2016 delle raccomandazioni dell’European League Against Rheumatism (EULAR) sulla gestione dell’artrite reumatoide con DMARD (Disease modifying antirheumatic drugs) è stato pubblicato a inizio marzo 2017 sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases.

Il documento è stato elaborato dalla più ampia Task Force mai coinvolta dall’EULAR per la stesura delle raccomandazioni sull’artrite reumatoide (AR), in termini sia di numero complessivo dei partecipanti sia di rappresentanza dei Paesi europei; inoltre, per la prima volta, nel gruppo di lavoro EULAR erano presenti anche esperti provenienti da Asia, Australia, Nord America e America Latina. In tutto, hanno lavorato all’aggiornamento delle raccomandazioni EULAR un totale di 50 persone, compresi 3 pazienti.

Il documento contiene 4 principi di base («Overarching Principles») e 12 raccomandazioni: rispetto alle precedenti versioni, che risalgono al 2010 e al 2013, è stato aggiunto 1 principio di base (contrassegnato dalla lettera «B»), mentre il numero di raccomandazioni è diminuito (erano 14). Nonostante questa apparente riduzione, spiegata nel dettaglio nel paper originale, gli esperti dell’EULAR tengono a sottolineare che le attuali raccomandazioni prendono in considerazione un numero maggiore di opzioni terapeutiche e sono basate su evidenze più forti rispetto al passato. Questo si deve alla maggiore disponibilità di dati, tratti dalla letteratura e dalla pratica clinica, sulle strategie terapeutiche basate sui diversi tipi di DMARD e sui relativi risultati.

Tipi di DMARD (Disease modifying antirheumatic drugs)

DMARD sintetici (sDMARD)

  • DMARD convenzionali sintetici (csDMARD)
  • DMARD sintetici diretti al target (tsDMARD)

DMARD biologici (bDMARD)

  • DMARD originatori (boDMARD)
  • DMARD biosimilari (bsDMARD)

Le raccomandazioni EULAR 2016 si basano, come per le versioni precedenti, su 3 review sistematiche della letteratura che hanno analizzato in modo approfondito l’efficacia e la sicurezza dei DMARD, sia quelli convenzionali sintetici, sia quelli biologici. Le informazioni derivate dalle review sistematiche sono quindi state discusse dalla Task Force dedicata, che ha determinato collegialmente la forza delle raccomandazioni e il livello di evidenza, utilizzando gli standard dell’Oxford Center for Evidence-Based Medicine.

La numerazione delle raccomandazioni non segue un ordine di importanza ma la sequenza logica del percorso diagnostico-terapeutico ottimale per il singolo paziente, partendo dalla necessità di iniziare la terapia il prima possibile, non appena venga posta la diagnosi, e definendo il target di trattamento e le modalità di monitoraggio dell’attività di malattia (raccomandazioni 1-3). L’approccio raccomandato dalla Task Force EULAR è la cosiddetta strategia “treat-to-target”, già adottata nelle precedenti versioni, che prevede di trattare l’AR con l’obiettivo di raggiungere in tempi brevi il target previsto, cioè, in questo caso, la remissione sostenuta o la riduzione dell’attività di malattia in tutti i pazienti. A determinare il raggiungimento del target di trattamento sono ancora i criteri clinici, poiché i risultati ottenuti prendendo come parametro la remissione ultrasonografica non sono stati giudicati sufficientemente positivi dalla Task Force.

Se le prime 3 raccomandazioni non hanno subito cambiamenti significativi rispetto alla precedente versione, una maggiore dinamicità si riscontra invece nelle raccomandazioni successive, già a partire dalla n. 4, che considera sempre il metotrexato (MTX) come farmaco di riferimento ma ne raccomanda il rapido incremento del dosaggio fino a 25-30 mg/settimana, con la supplementazione di acido folico.

Principi di base «Overarching Principles»

A

La gestione dei pazienti con AR deve avere come obiettivo il miglior trattamento possibile («the best care») e deve basarsi sulle decisioni condivise del paziente e del reumatologo

B

Le decisioni in merito al trattamento devono basarsi sull’attività di malattia e su altri fattori dipendenti dal paziente, come la progressione dei danni strutturali, le comorbidità e le questioni di sicurezza

C

Gli specialisti che dovrebbero prendersi cura in primis dei pazienti con AR sono i reumatologi

D

L’AR genera elevati costi individuali, medici e sociali, che devono essere tutti adeguatamente considerati dal reumatologo nella gestione della patologia

Inoltre, sulla base di nuove evidenze scientifiche, la combinazione di DMARD sintetici convenzionali in monoterapia con glucocorticoidi (GC) è raccomandata con maggiore forza di prima, mentre è stato eliminato il riferimento esplicito alla terapia di combinazione con DMARD sintetici convenzionali che, secondo gli esperti della Task Force, appare non superiore alla monoterapia con MTX più GC e potrebbe essere gravata da maggiori eventi avversi.

Un’altra interessante modifica riguar

da la somministrazione di GC (raccomandazione 6): se nella precedente versione si parlava di “low-dose” (cioè ≤ 7,5 mg/die), nella versione attuale si è invece scelto il termine “short-term”, che riflette in modo più preciso i risultati dei più recenti trial clinici in merito (ad es. in alcuni trial è stata dimostrata l’efficacia di metilprednisolone a breve termine ma con un dosaggio < 7,5 mg/die).

Se la terapia iniziale fallisce, la Task Force EULAR ha predisposto una gerarchia di opzioni terapeutiche (raccomandazioni 7-8) che si basa sulla stratificazione del rischio del paziente considerando la presenza o meno di fattori prognostici negativi, quali autoanticorpi, elevata attività di malattia, precoce sviluppo di erosioni o fallimento di 2 DMARD convenzionali sintetici. In generale, la scelta tra le diverse opzioni di trattamento non distingue i pazienti in base alla fase di malattia, cioè stabilendo protocolli diversi per i pazienti con AR precoce o persistente, ma in base all’esposizione ai diversi farmaci, cioè tra pazienti naïve ed experienced, e alla conseguente risposta terapeutica.

È importante segnalare che il gruppo di lavoro ha voluto offrire un’apertura verso il futuro includendo nelle raccomandazioni 2016 anche agenti che al momento non sono ancora stati approvati dalle autorità regolatorie internazionali ma per i quali sono già disponibili risultati clinici positivi (raccomandazione 9), come ad esempio i nuovi inibitori della IL-6 e i nuovi inibitori delle JAK.

Per quanto riguarda invece i DMARD biologici (raccomandazione 8), le raccomandazioni stabiliscono che non esiste una gerarchia tra quelli attualmente approvati e che i DMARD biosimilari approvati da EMA o FDA presentano un’efficacia e una sicurezza simili ai DMARD originatori, pertanto dovrebbero essere preferiti quando il loro utilizzo sia decisamente più favorevole a livello economico rispetto al farmaco originatore o rispetto ad altri DMARD biologici o sintetici diretti al target.

Si conferma la possibilità di sostituire un inibitore del TNF con un altro della stessa classe, ma non con un biosimilare della stessa molecola, in considerazione del diverso modo d’azione (raccomandazione 10). Inoltre la Task Force sottolinea che un efficace agente biologico non dovrebbe invece essere cambiato con un altro biologico per ragioni non mediche.

Le ultime 2 raccomandazioni esprimono la possibilità di diminuire il dosaggio della terapia o l’intervallo tra le applicazioni nei pazienti che raggiungono la remissione sostenuta: soprattutto per la raccomandazione n. 12, che riguarda i DMARD convenzionali sintetici, la Task Force ha affrontato un accesso dibattito, poiché molti esperti tra i reumatologi coinvolti ritengono che non sia possibile interrompere definitivamente la terapia con DMARD convenzionali sintetici.

Nell’elaborazione del documento, sono stati considerati e valutati anche i dati di letteratura concernenti gli aspetti economici correlati all’AR e alle diverse opzioni terapeutiche: in particolare, il principio di base contrassegnato dalla lettera «D» è stato proprio dedicato a ricordare il peso economico a carico dei pazienti, delle loro famiglie e della società. In questo contesto, la Task Force ha sottolineato la complessa composizione del peso economico della malattia, che comprende non solo i costi medici diretti ma anche quelli indiretti, come la disabilità lavorativa, il pensionamento anticipato e i costi imputabili alle comorbidità correlate alle disfunzioni del processo infiammatorio.

Le raccomandazioni EULAR 2016 sono più vicine alle linee guida 2015 dell’American College of Rheumatology (ACR) rispetto alle precedenti versioni, anche se permangono alcune differenze peculiari, soprattutto in merito all’utilizzo di GC; alla somministrazione di DMARD biologici in combinazione con DMARD sintetici convenzionali (MTX) piuttosto che in monoterapia; alla distinzione del paziente in base alla fase di trattamento (naïve o experienced) piuttosto che alla durata della malattia (precoce o persistente); all’inclusione dei fattori prognostici nella stratificazione del rischio del paziente.

Raccomandazioni EULAR 2016

Livello di evidenza

Forza della raccomandazione

1

La terapia con DMARD sintetici deve essere iniziata non appena viene posta la diagnosi di AR

1a

A

2

Target del trattamento deve essere il raggiungimento della remissione sostenuta o della riduzione dell’attività di malattia in tutti i pazienti

1a

A

3

Il paziente in fase di malattia attiva deve essere monitorato frequentemente (ogni 1-3 mesi); se non si riscontrano miglioramenti a 3 mesi dall’inizio della terapia o non si raggiunge il target del trattamento a 6 mesi, la terapia deve essere rivista

2b

4

MTX dovrebbe essere parte della strategia terapeutica iniziale

1a

A

5

In pazienti con controindicazione a MTX (o intolleranza precoce), la strategia terapeutica iniziale può essere messa in atto con leflunomide o sulfasalazina

1a

A

6

Al momento di iniziare o cambiare csDMARD, si raccomanda la terapia short-term con GC, da attuare con diverse posologie e vie di somministrazione, considerando di ridurne il dosaggio in tempi rapidi, non appena sia clinicamente possibile

1a

A

7

Se il target del trattamento non viene raggiunto con la strategia iniziale a base di csDMARD e non sono presenti fattori prognostici negativi, dovrebbe essere considerato l’impiego di altri csDMARD

5

D

8

Se il target del trattamento non viene raggiunto con la strategia iniziale a base di csDMARD e sono presenti fattori prognostici negativi, si dovrebbe considerare l’aggiunta di un bDMARD*1,2 o di un tsDMARD*3; attualmente, nella pratica clinica si inizia il trattamento con un bDMARD§

*1b

§5

*A

§D

9

bDMARD*1,2 e tsDMARD#3 dovrebbero essere usati in combinazione con un csDMARD; in pazienti che non possono usare csDMARD in concomitanza, gli inibitori dell’IL-6 e i tsDMARD potrebbero presentare maggiori vantaggi rispetto ad altri bDMARD

*1a

#1b

*A

#A

10

Se un bDMARD* o un tsDMARD§ fallisce, considerare il trattamento con un altro bDMARD o tsDMARD; se la terapia con un inibitore del TNF fallisce, i pazienti potrebbero passare ad un altro inibitore del TNF o un agente con un altro modo d’azione

*1a

§5

*A

§D

11

Se un paziente è in remissione sostenuta dopo aver ridotto GC, si può considerare la riduzione («tapering») del bDMARD, soprattutto se questo trattamento è in combinazione con un csDMARD

2b

B

12

Se un paziente è in remissione sostenuta, è possibile considerare la riduzione («tapering») del csDMARD

4

C

1 Inibitori del TNF: adalimumab, certolizumab pegol, etanercept, golimumab, infliximab (originatore o biosimilari approvati da EMA/FDA)

2 Abatacept, rituximab (in casi specificati come primo bDMARD), tocilizumab o i rispettivi biosimilari approvati da EMA/FDA, così come inibitori dell’IL-6, sarilumab e/o sirukumab, una volta approvati

3 Inibitori delle JAK (dove approvati)

La traduzione delle raccomandazioni EULAR viene fornita solo a scopo divulgativo e non costituisce una traduzione ufficiale EULAR

Fonte

Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J, et al.

EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update.

Ann Rheum Dis. 2017 Mar 6. pii: annrheumdis-2016-210715. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210715